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来源:网络  编辑/作者:中国民生网  发布时间:2020-03-17 11:24
摘要:整理 | 张倩倩 中科院生物物理所博士生出品 | 中国民生网《知否》栏目组2020年的开端,我们都经历了太多关于疫情的未知、病痛和恐慌。面对依然严峻复杂的疫情,未来论坛联合科学、医药、临床等领域内的知

整理|张芊芊中国科学院生物物理研究所博士生

生产|中国民生网《知否》

在2020年初,我们都经历了太多的未知,疾病和对流行病的恐慌。

面对依然严峻复杂的疫情形势,未来论坛将与科学、医学、临床等领域的知名专家携手,特别邀请讲座,共同推出“《理解未来》科学讲座:病毒与人类健康——专题科普”,全方位专业解读病毒与疫情相关领域的知识,深入分析谣言与真相、乐观或恐慌!

在3月16日的首次现场直播中,该专栏邀请了现任北京生命科学研究院高级研究员李文辉博士分享《从科普到专业:了解新冠病毒感染及如何阻断的药理研究》的主题。从病毒复制机制到细胞受体入侵机制,药物研发的基础科学知识非常普及。

以下是李文辉博士演讲的全文:

我今天演讲的第一部分将介绍病毒的基本知识和病毒预防和控制的重要概念。第二部分介绍冠状病毒的特点,特别是其入侵过程和可能的药物应用。

如何阻止新的冠状病毒?你需要知道病毒的前世

人类世界中有许多病毒。病毒是生态环境的一部分。病毒可以在家畜或野生动物以及人类之间传播,特别是由病毒引起的新的传染病,这是对人类的长期威胁。我们处在病毒的海洋中,但我们没有感染许多病毒。人体有10 13个细胞。皮肤作为人体表面最大的器官,对所有病毒都不敏感。病毒需要自己的渠道进入人体。该通道是人体与外界沟通的通道,包括呼吸道、消化道和生殖道,以及通过蚊虫叮咬、输血和母婴传播的传播。

如何阻止新的冠状病毒?你需要知道病毒的前世

病毒是严格意义上的细胞内寄生虫。主要原因是病毒既没有自己的能量系统,也没有自己的物质系统。它们只能提供遗传信息和少量蛋白质及其他物质(复制)。病毒必须通过称为受体的特定渠道进入细胞。进入细胞后,分别在细胞质和细胞核中复制。

病毒可以分为两大类,核糖核酸病毒和脱氧核糖核酸病毒。绝大多数核糖核酸病毒在细胞质中复制,包括新的冠状病毒和大多数新病毒,以及常见的丙型肝炎病毒等。绝大多数的脱氧核糖核酸病毒在细胞核中复制,包括普通的疱疹病毒、乳头瘤病毒等。但是也有在细胞质中复制的DNA病毒,如痘病毒,即天花病毒。天花病毒是目前唯一被人类疫苗完全消灭的病毒,其他病毒即使有好的疫苗也没有被完全消灭。在这两个病毒世界之间,还有一种跨境病毒,它通过逆转录从核糖核酸复制到脱氧核糖核酸,如艾滋病毒和HBV病毒。病毒以最简单的方式复制。它携带的核心是它的遗传物质。它复制的地方是整个病毒生命的核心和最关键的部分。

对于核糖核酸病毒,它在细胞质中复制。该病毒的基因组大致包括两部分,一部分是其复制酶区,另一部分是其结构基因区。例如,冠状病毒,其基因组是一个长的正链核糖核酸,翻译产生不同的蛋白质。基因组的不同部分具有不同的保守性。地图上的红色区域表明保守性非常高,而颜色越来越浅则表明保守性越来越弱。进入细胞后,核糖核酸病毒可以在“病毒工厂”中进行基因复制和基因表达,产生病毒结构蛋白和基因组核糖核酸,它们组装成完整的核糖核酸病毒,然后释放出来,从而完成其自身的生活史。

如何阻止新的冠状病毒?你需要知道病毒的前世

核糖核酸病毒必须在细胞质中持续而活跃地复制,才能在细胞中长时间存在。这意味着核糖核酸病毒中的任何关键酶或关键蛋白缺失或受损,病毒无法持续复制。这为病毒抑制提供了多个目标。任何目标都能被有效抑制,病毒也能被有效抑制。核糖核酸病毒最成功的例子是丙型肝炎病毒。丙型肝炎病毒有六个或七个靶标,其中任何一个被抑制,病毒将被有效抑制,多个靶标的同时作用将最终消除它。对于冠状病毒,有两种重要的酶,一种是蛋白酶,另一种是依赖于核糖核酸的核糖核酸聚合酶。如果抗病毒药物瑞奇威能有效抑制RDRP活性,它就能抑制病毒复制。

脱氧核糖核酸病毒是一个完全不同的世界。DNA病毒主要存在于细胞核中,同时产生其结构蛋白、非结构蛋白和基因组。在正常情况下,它可以被连续复制。然而,脱氧核糖核酸病毒和核糖核酸病毒之间有一个很大的区别,那就是脱氧核糖核酸病毒可以长时间存在而不在细胞核中复制。换句话说,尽管病毒的DNA聚合酶抑制剂,如阿昔洛韦,能抑制单纯疱疹病毒的复制,但病毒本身的遗传物质仍能在宿主细胞核中长时间存在,难以消除。这种长期存在当然有一系列的基础。例如,它利用细胞自身的DNA修复机制来维持其基因组的完整性。相反,核糖核酸病毒基因组不能在细胞质中维持和维持。它更像是用完就扔掉的一次性用品。

如何阻止新的冠状病毒?你需要知道病毒的前世

乙型肝炎病毒是一种介于核糖核酸和脱氧核糖核酸之间的病毒。它在细胞核中的共价闭合的环状脱氧核糖核酸(cccDNA)也存在很长时间,但是它的复制可以被核糖核酸逆转录酶的抑制剂所抑制。核糖核酸病毒和脱氧核糖核酸病毒在生物学上非常不同。根据病毒学家的说法,只要研究得足够深入,找到合适的目标,核糖核酸病毒就可以像丙型肝炎一样被消灭。对于一种脱氧核糖核酸病毒来说,它的路径要长得多。

无论脱氧核糖核酸或核糖核酸病毒在分子水平上如何表现,病毒感染在个体水平上都有其自然历史。病毒被感染后,有几个结果。一种是仅经历亚临床变化并最终康复,另一种是从亚临床疾病转变为临床疾病并最终康复或死亡。然而,由于病毒本身和不同宿主个体的不同特征,病毒的自然历史在个体水平上是不同的。例如,一些病毒感染主要是隐性的,如日本脑炎病毒,大多数没有明显的临床症状。JEV的最终目标是大脑神经元,但是当出现病毒血症时,外周器官会被感染。麻疹病毒和其他病毒是主要的感染,它们将在感染后发生,临床疾病是最突出的表现。另一个极端的例子是狂犬病病毒。只要患者被感染,如果不及时接种疫苗、特殊免疫血清或注射抗体,患者就会死亡。

如何阻止新的冠状病毒?你需要知道病毒的前世

刚才我介绍了病毒学的一些基本概念和我们对它的理解。让我向你们介绍一些关于新冠状病毒感染的机制和应用的想法。

冠状病毒是一种大的核糖核酸病毒。第一例鸡传染性支气管炎病毒于1937年从家禽中分离出来。1965年,第一例人类冠状病毒是从一个小男孩的鼻腔膨胀部分分离出来的。当时,接种了病毒的健康志愿者也被感染了。冠状病毒是已知最大的核糖核酸病毒,其基因组接近30K。如此巨大的病毒,核糖核酸聚合酶的保真度和核糖核酸的稳定性都会有一定的问题。为什么冠状病毒仍能稳定存在并成为最大的核糖核酸病毒?最重要的原因之一是在其复制酶中存在一个核酸外切酶,它具有一定的校对功能,并能保持冠状病毒基因组的稳定性。另一方面,冠状病毒有最大的基因组,这也意味着它有最多的目标。人类对这种病毒进行了深入的研究。就我个人而言,我认为我们可以找到有效的治疗目标。

如何阻止新的冠状病毒?你需要知道病毒的前世

冠状病毒通过细胞膜进入宿主细胞。这个过程的关键是细胞膜受体和冠状病毒尖峰蛋白的结合。这种结合过程相当于酶催化过程。病毒膜和细胞膜首先半融合,然后完全融合。在两个膜完全融合后,病毒的核衣壳进入细胞,从而完成病毒复制的第一步,这也是非常关键的一步。

在这种新的冠状病毒出现之前,已经有6种冠状病毒可以感染人类。229E病毒首次被发现,MERS是最新的。新型冠状病毒主要进入人体呼吸道,其传播效率很高,但死亡率不是很高。其重要病理特征是肺泡上皮弥漫性损伤和多核巨细胞的形成。这与病毒入侵的最早阶段有关,即受体结合病毒的进入。

如何阻止新的冠状病毒?你需要知道病毒的前世

在发现新的冠状病毒后,石的教师小组很快就证明了不敏感细胞在转染了血管紧张素转换酶2受体后可以被新的冠状病毒感染。波尔曼后来通过实验证明,阻断ACE2受体可以阻断新冠状病毒的感染。因此,似乎充分性和必要性都可以证明ACE2是细胞培养水平上新冠状病毒的主要受体。我们还在早期阶段就证实了ACE2是非典病毒的一个必需的和充分的受体。但是从人类的角度来看,ACE2是什么样的呢?首先要看的是它在不同器官中的表达。血管紧张素转换酶2在包括肺在内的许多器官中表达。最新报告显示,ACE2也在口腔的许多细胞中表达,这表明这与一些患者仅在上呼吸道中有病毒复制而在下呼吸道中没有病毒复制的事实相关,从而导致严重的疾病。然而,这一假设尚未得到明确研究。

除了ACE2外,另一种膜蛋白酶TMPRSS2也能促进冠状病毒的感染,尤其是非典和新冠状病毒。TMPRSS2和ACE2的重叠分布可能与新冠状病毒的多器官损伤有关。然而,tmp R2在器官损伤中所起的作用并不比ACE2大,因为tmp R2在HCov-229E感染中也是必需的,但是HCov-229E显然是一种自限性疾病。当然,受体和辅因子的表达只是疾病发生和发展的一个因素,其他因素也涉及其中,这需要在未来进行更多的研究。

如何阻止新的冠状病毒?你需要知道病毒的前世

ACE2在人群中是什么样的?ACE2是人类x染色体的短臂。最新的文章分析了中国基因组图谱和1000个基因组的结果。发现在编码区有30多个核苷酸多态性位点。有趣的是多态性位点与已知的病毒感染位点不一致。这意味着没有对新冠状病毒具有天然抗性的群体。

这与乙肝病毒受体NTCP非常不同。NTCP主要在肝脏而不是其他器官中表达。在种群水平上,NTCP有一个突变位点,在267位S变成了F。这种突变在中国南方比在中国北方更常见。这种突变能使人部分抵抗HBV感染,并已被流行病学调查所证实。总之,从病毒学的角度来看,一种病毒可以像HBV病毒一样,具有高度的组织和器官特异性,或者像非典病毒一样,具有多器官侵袭和感染。

冠状病毒是由病毒的刺突蛋白介导进入人体细胞的。结构生物学的研究使我们对一些重要的冠状病毒结构有了非常直观和深入的了解。像非典冠状病毒一样,刺突蛋白是一种三聚体结构,可以分为几个结构域。图中的绿色部分是与感染最相关的受体结合域。它有两种构象,突起的和向下的,并能以突起的构象与细胞膜受体结合。

如何阻止新的冠状病毒?你需要知道病毒的前世

从原子水平观察病毒与受体的结合,可以发现2005年发现的新冠状病毒和非典病毒与乙酰乙酸乙酯具有相同的结合模式和相似的结合机制。从空中往下看,看到病毒留下的脚印和受体结合在受体上,我们可以看到新冠状病毒和非典病毒的脚印在很多地方重叠,但也有不同的地方,这意味着它们有相同的结合方式和相似的机制。

受体和受体结合域的结合可以决定感染效率。比较新冠状病毒与人、蝙蝠和穿山甲的血管紧张素转换酶2结合的能力,我们可以看到新冠状病毒的RBD与人的结合相当强,而与蝙蝠的血管紧张素转换酶2的结合相当弱。为了追踪病毒,我们还需要观察新的冠状病毒和不同的ACE2的组合。

我前面提到过,ACE2介导的病毒入侵过程中,如何阻止病毒入侵?我想分享一些关于高分子药物的想法。

如何阻止新的冠状病毒?你需要知道病毒的前世

与小分子药物相比,大分子药物具有给药次数少、安全性高、耐药性高、不受免疫优势表位影响等优点。它对疫苗接种反应差的群体有效,包括婴儿和老年人。

当然,也有其局限性,如管理不便、生产工艺复杂、成本高等。

大分子药物的研究和开发也有很好的先例,例如用于呼吸道合胞病毒的帕利单抗,当然目前有一系列流感病毒和艾滋病病毒单克隆抗体正在临床试验中。

抗新冠状病毒的大分子药物基本上可分为两类,一类是抗体,包括抗血管紧张素转换酶2抗体和抗S蛋白抗体,另一类是融合蛋白,包括RBD-Fc融合蛋白和血管紧张素转换酶2-Fc融合蛋白。他们共同的作用机制是阻断新的冠状病毒和血管紧张素转换酶2的结合。当然,他们有自己的优点和缺点。例如,ACE2-Fc融合蛋白可以有效地中和病毒,病毒很难逃脱,并且可以“不变而变”。其缺点是显而易见的,如过程复杂,亲和力普遍。抗体是大分子药物非常重要的武器。抗体的优点是相对成熟的,而缺点是病毒容易使抗体变异,使抗体无效。

新冠状病毒的受体结合域很紧密。它是一个独立折叠的区域,可以重组表达以抑制病毒感染。RBD-Fc融合蛋白在早期实验中已被证明能有效阻断非典病毒感染。

如何阻止新的冠状病毒?你需要知道病毒的前世

对于特异性中和抗体,最早的抗非典中和抗体是2004年发现的抗RBD抗体,称为80R。该领域的许多团体正在积极研究和开发抗新冠状病毒的抗体。针对RBD的抗体也是最容易获得的针对新冠状病毒的抗体。将来,可以考虑来自抗原决定簇不太可能改变和逃逸的其他地方的抗体,但这些抗体更加困难。

对于新的冠状病毒,大分子药物面临的主要挑战是最重要的两个。第一种病毒有细胞间传播吗?病毒能避免受体结合到细胞中吗?对于乙肝病毒来说,这是不可能的。然而,一些病毒可以从一个细胞传播到另一个细胞,例如艾滋病毒,它可以从一个细胞传播到另一个细胞,因此阻碍了大分子药物的效率。

对于冠状病毒,已经对冠状病毒小鼠MHV做了大量的研究,它有自己的蛋白受体和唾液酸受体。它们的相互合作可以帮助病毒进入细胞。唾液酸也可以帮助完成细胞间的传递。新冠状病毒的受体是ACE2。尚不清楚唾液酸和糖分子是否参与其中。然而,在新冠状病毒的基因组中没有编码RDE的基因。RDE是病毒传播碳水化合物所必需的酶。新的冠状病毒不编码RDE酶,所以它不太可能继续与碳水化合物分子一起传播。

另一个问题是是否存在抗体依赖性病毒感染增强效应。所谓的急性毒性效应在登革热病毒中是众所周知的。结合非中和抗体的登革热病毒可以绕过巨噬细胞增殖,然后引起继发性感染,尤其是当继发性感染不同于第一种被感染的病毒株时,继发性感染的症状更严重,并且出现了ADE效应。在冠状病毒中,新的冠状病毒目前不知道它是否具有这种ADE效应。然而,对非典病毒和MERS病毒的研究发现,S蛋白的低亲和力抗体可以介导病毒进入免疫细胞,但不能发生主动复制,最终只发生流产感染。当然,它也可能引发细胞因子等反应,目前尚不清楚。ADE取决于抗体本身的强度以及一系列因素,如下游信号的激活,尤其是ISG反应基因的激活程度等。不仅是抗体治疗的重要考虑因素,也是疫苗研发的重要考虑因素。

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